Sono stati pubblicati i risultati di due studi di fase III riguardanti Regorafenib ( Stivarga ), un inibitore multichinasico per os. I dati degli studi CORRECT e GRID hanno fornito una solida evidenza dell'efficacia di Regorafenib nei pazienti con tumore metastatico del colon-retto ( mCRC ) o nel tumore stromale gastrointestinale ( GIST ), non responder al trattamento.

Regorafenib inibisce diverse tirosin-chinasi correlate ai recettori di VEGF coinvolti nel processo di neoangiogenesi tumorale; inibisce anche varie chinasi oncogeniche e presenti nel microambiente tumorale, tra cui KIT, RET, PDGFR, e FGFR, che singolarmente o collettivamente svolgono un ruolo nella crescita tumorale, nella formazione del microambiente stromale e nella progressione della malattia.

Studio CORRECT

Lo studio CORRECT ( Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy ) ha interessato 760 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, in progressione dopo trattamento con le terapie standard.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Regorafenib in associazione con la migliore terapia di supporto oppure a placebo in associazione con la migliore terapia di supporto in un rapporto di 2:1.
Regorafenib è stato somministrato al dosaggio di 160 mg, una volta al giorno per 3 settimane seguite da una settimana di sospensione.
L'endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione di malattia, il tasso di risposta obiettiva e il tasso di controllo di malattia. Sono state anche confrontate la sicurezza e la tollerabilità del trattamento nei due gruppi di pazienti.

Regorafenib in associazione con la migliore terapia di supporto ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza globale ( hazard ratio, HR=0.77, p a una coda: 0.0052 ) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia ( HR=0.49, p a una coda: inferiore a 0.000001 ) verso placebo più migliore terapia di supporto nei pazienti con tumore del colon e del retto metastatico la cui malattia era progredita dopo l’utilizzo delle terapie standard approvate.

Nello studio la sopravvivenza generale mediana è stata di 6.4 mesi con Regorafenib verso 5.0 mesi con il placebo; la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.0 mesi con Regorafenib verso 1.7 mesi con il placebo.

I dati hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza nel braccio di studio con Regorafenib in quasi tutti i sottogruppi analizzati, inclusi il gruppo di pazienti con tumore KRAS wild-type e il gruppo con tumore KRAS mutato. Non sono state osservate differenze nel tasso di risposta radiologica.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore ( maggiore o uguale al 5% ) sono stati: sindrome mani-piedi ( 16.6% vs 0.4% con placebo ), fatigue ( 9.2% vs 4.7% ), diarrea ( 7.0% vs 0.8% ), ipertensione ( 7.2% vs 0.8% ) e rash / desquamazione ( 5.8% vs 0.0% ).
La qualità di vita non è stata pregiudicata da Regorafenib.
Le reazioni avverse più gravi al farmaco, nei pazienti trattati con Regorafenib, sono state epatotossicità, emorragia e perforazione gastrointestinale.

Studio GRID

Lo studio GRID ( GIST - Regorafenib In Progressive Disease ) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, cross-over, che ha arruolato 199 pazienti con tumore stromale gastrointestinale, la cui malattia era progredita nonostante il precedente trattamento con Imatinib e Sunitinib.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Regorafenib ( 160 mg una volta al giorno, per 3 settimane, seguita 1 settimana di sospensione ) associato alla migliore terapia di supporto oppure placebo associato alla migliore terapia di supporto per valutarne l’efficacia e la sicurezza.
L'endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza libera da progressione di malattia; gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, il tempo alla progressione di malattia, il tasso di controllo della malattia, il tasso di risposta tumorale, e la durata della risposta.
Ai pazienti inizialmente randomizzati a placebo è stato permesso, dopo la progressione della malattia, di ricevere il trattamento in aperto con Regorafenib, e questo è stato il caso per l'85% dei pazienti del braccio placebo.

Regorafenib in associazione con la migliore terapia di supporto ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia, rispetto al placebo più la migliore terapia di supporto ( HR=0.27, p inferiore a 0.0001 ) nei pazienti con tumore stromale gastrointestinale metastatico e/o non operabile, trattati in precedenza con Imatinib e Sunitinib, con una riduzione del 73% del rischio di progressione o di mortalità.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata pari a 4.8 mesi nel braccio Regorafenib rispetto a 0.9 mesi nel braccio placebo. Inoltre, è stato riscontrato un trend positivo per quanto riguarda l’aumento della sopravvivenza globale nel gruppo Regorafenib ( HR=0.772, p=0.199 ); come previsto, la sopravvivenza globale non ha raggiunto la significatività statistica a causa del disegno cross-over dello studio che permetteva ai pazienti trattati con placebo di ricevere Regorafenib dopo progressione della malattia.

Inoltre, un maggiore tasso di controllo della malattia ( DCR ) è stato osservato con Regorafenib rispetto al placebo ( 52.6% vs 9.1%, p inferiore a 0.000001 ).
DCR è definito come la somma del tasso di risposta parziale più il tasso di stabilizzazione di malattia della durata di almeno 12 settimane.

Inoltre sulla base di analisi di sottogruppi pre-specificati, Regorafenib ha dimostrato un beneficio terapeutico indipendentemente dalle precedenti opzioni di trattamento, mostrando un beneficio analogo, verso placebo, nei pazienti trattati con Regorafenib in terza o quarta linea.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore correlati a Regorafenib ( osservati nel 10% o più dei pazienti ) sono stati: ipertensione ( 23.5% ), sindrome mani-piedi ( 19.7% ) e diarrea ( 5.3% ). ( Xagena_2012 )

Fonte: The Lancet, 2012

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