Actos, il cui principio attivo è il Pioglitazone, trova indicazione nel trattamento del diabete mellito di tipo 2:

in monoterapia

- in pazienti ( in particolare pazienti soprappeso ) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con Metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza;

in duplice terapia orale in combinazione con

- Metformina, in pazienti ( in particolare pazienti soprappeso ) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con Metformina

- una sulfonilurea, solo nei pazienti che mostrano intolleranza a Metformina o per i quali Metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea;

in triplice terapia orale in combinazione con

- Metformina e una sulfonilurea, in pazienti ( in particolare pazienti soprappeso ) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale

Posologia e modo di somministrazione

Le compresse di Actos vanno assunte oralmente una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Dosaggio negli adulti

Pioglitazone può essere somministrato ad una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno. In combinazione con Metformina, la dose in uso di Metformina può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con Pioglitazone.

In combinazione con sulfonilurea la dose in uso di sulfonilurea può essere continuata anche dopo l’inizio del trattamento con Actos. Se i pazienti riportano ipoglicemia, la dose di sulfonilurea deve essere ridotta.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa ( clearance della creatinina > 4 ml/min ). Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti Acros non deve essere usato.

Pazienti con insufficienza epatica

Pioglitazone non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica.

Bambini e adolescenti

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Pioglitazone nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto non è raccomandato il suo uso in questo gruppo di età.

Controindicazioni

Pioglitazone è controindicato nei pazienti con:

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

- insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca ( NYHA stadi da I a IV )

- insufficienza epatica

Pioglitazone è anche controindicato in combinazione con Insulina.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. Il trattamento con tiazolidinedioni, come Pioglitazone, nei pazienti che sono a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca, deve essere iniziato alla più bassa dose disponibile e la dose deve essere aumentata gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando il Pioglitazone è stato usato in combinazione con Insulina. Il Pioglitazone è pertanto controindicato in combinazione con Insulina. Sono stati riportati durante la commercializzazione anche casi di insufficienza cardiaca quando il Pioglitazone è stato somministrato nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché i farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ) ed il Pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con Pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con Pioglitazone non deve essere iniziata nei pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici ( ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma ) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con Pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con Pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono più elevati di 3 volte rispetto al limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta.
Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con Actos deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.

Aumento di peso

Negli studi clinici con Pioglitazone si è evidenziato aumento di peso, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.

Ematologia

E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media ( riduzione relativa del 4% ) e dell’ematocrito ( riduzione relativa del 4,1% ) durante la terapia con Pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate nei pazienti trattati con Metformina ( riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1% ) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea ( riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2% ) in studi comparativi controllati con Pioglitazone.

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono Pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea.

Disturbi visivi

Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso Pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra Pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Altro

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con Actos nei pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto.
Actos deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori ( es. Gemfibrozil, Lopid ) o induttori ( es. Rifampicina, Rifadin ) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di Pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete.

Le compresse di Actos contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione hanno dimostrato che il Pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica della Digossina, Warfarin, Fenprocumone e Metformina.

La co-somministrazione di Pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450.
Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, Ciclosporina, calcioantagonisti ed inibitori della HMGCoA reduttasi ( noti anche come statine ).

La co-somministrazione di Pioglitazone con Gemfibrozil ( un inibitore del citocromo P450 2C8 ) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC del Pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di Pioglitazone quando Gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico.

La co-somministrazione di Pioglitazone con Rifampicina ( un induttore del citocromo P450 2C8 ) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC del Pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di Pioglitazone quando la Rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico.

Gravidanza ed allattamento

Uso in gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di Actos durante la gravidanza. Studi condotti sull’animale con Pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione del Pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara ed il Pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.

Uso durante l'allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se il Pioglitazone passi nel latte materno. Pertanto il Pioglitazone non deve essere somministrato nelle donne in allattamento.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore ( > 0,5% ) rispetto al placebo ed in più di un caso isolato nei pazienti che ricevevano Pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

MONOTERAPIA

Disturbi oculari

Comune: disturbi visivi

Infezioni e infestazioni

Comune: infezione del tratto respiratorio superiore
Non comune: sinusite

Indagini diagnostiche

Comune: aumento di peso

Alterazioni del sistema nervoso

Comune: ipoestesia
Non comune: insonnia

PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON METFORMINA

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico

Comune: anemia

Disturbi oculari

Comune: disturbi visivi

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Non comune: flatulenza

Indagini diagnostiche

Comune: aumento di peso

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia

Alterazioni del sistema nervoso

Comune: cefalea

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Comune: ematuria

Alterazioni del sistema riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile

PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON SULFONILUREA

Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare

Non comune: vertigini

Disturbi oculari

Non comune: disturbi visivi

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Comune: flatulenza

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Non comune: affaticamento

Indagini diagnostiche

Comune: aumento di peso
Non comune: aumento della lattico deidrogenasi

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento dell’appetito, ipoglicemia

Alterazioni del sistema nervoso

Comune: capogiro
Non comune: cefalea

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Non comune: glicosuria, proteinuria

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: sudorazione

PIOGLITAZONE IN TRIPLICE TERAPIA DI COMBINAZIONE ORALE CON METFORMINA E SULFONILUREA

Indagini diagnostiche

Comune: aumento di peso, aumento della creatin-fosfochinasi ematica

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia

Dati post-marketing

Disturbi oculari

E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con Pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto ( sulfonilurea, Metformina ) sono stati del 2-5%. L’entità dell’edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento.
Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento con Actos e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.

Aumento di peso

In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con Pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui Pioglitazone è stato associato a Metformina e di 2,8 kg negli studi in cui Pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a Metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di Metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.
Alterazioni epatiche

Negli studi clinici con Pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con Metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con Pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

Insufficienza cardiaca

In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportati con il trattamento con Pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, Metformina e sulfonilurea. Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di Pioglitazone.

Sovradosaggio

Alcuni pazienti hanno assunto Pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o Insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.


Fonte: EMEA, 2007


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