Nel braccio di trattamento Torcetrapib - Atorvastatina le persone morte sono state 82 contro le 51 del braccio solo Atorvastatina.

Matthew Herpes e Robert Langreth hanno pubblicato su Forbes un articolo di approfondimento sul caso Torcetrapib, sostenendo che Pfizer era a conoscenza che gli inibitori della proteina CETP potevano causare gravi reazioni avverse.

L’ipotesi HDL ( lipoproteine ad alta densità ) nasce alla fine degli anni 80.
A formularla furono i Ricercatori della Columbia University che utilizzando anticorpi monoclonali avevano mostrato che la proteina CETP era assente in due fratelli giapponesi che presentavano alti livelli di HDL ( Nature, 1989 ).
Si riteneva allora che la proteina CETP avesse un importante ruolo nell’agevolare la rimozione del colesteril-estere dai tessuti periferici al fegato. Era stato ipotizzato che i soggetti mancanti della normale proteina CETP fossero meno proni all’aterosclerosi.

Pfizer decise di sviluppare farmaci in grado di abbassare i livelli di CETP.

Alcuni anni dopo, i Ricercatori della Columbia University individuarono un’alta prevalenza di 2 differenti mutazioni del gene CETP in 3469 uomini di discendenza giapponese nell’Honolulu Heart Program.
Queste nutazioni erano associate a ridotti livelli di proteina CETP ( -35% ) e a un aumento del colesterolo HDL ( +10% per la mutazione D442G ).
Tuttavia, la loro ricerca portò a conclusioni inaspettate: l’incidenza di malattia coronarica era più alta ( 21% ) negli uomini con mutazioni rispetto agli uomini senza mutazione ( 16% ).
I dati stavano a dimostrare che la deficienza genetica della proteina CETP sembrava essere un fattore di rischio indipendente per la malattia coronarica ( Journal of Clinical Investigation, 1996 ).

Uno studio, compiuto utilizzando i dati del Copenhagen City Heart Study, fornì, invece, elementi a sostegno del ruolo terapeutico dell’inibizione della proteina CETP.
Da questo studio emerse che il genotipo CETP era associato ad un basso rischio di cardiopatia ischemica con una riduzione del 36% nelle donne ( Circulation, 2000 ).

Nello stesso anno della pubblicazione dello studio danese, Yuji Matsuzawa dell’Osaka University ( Giappone ), uno dei massimi esperti sul trasporto inverso del colesterolo, espresse sulla rivista Current Opinion in Lipidology i propri dubbi sugli inibitori CETP nell’aterosclerosi, per la possibile formazione di particelle HDL disfunzionali in grado di promuovere l’occlusione delle arterie.

Nonostante il parere negativo di Matsuzawa, Pfizer si sentì confortata nel proprio lavoro dai risultati ottenuti su modelli animali ( conigli ): l’inibizione della proteina CETP provocava effetti benefici evidenti sul metabolismo lipidico in termini di antiaterogenicità.

Le conclusioni di uno studio compiuto su 19 soggetti con bassi livelli di colesterolo HDL ( < 40mg per decilitro ) risultarono favorevoli agli inibitori CETP.
I partecipanti furono trattati con il placebo per 4 settimane e poi con l’inibitore CETP, Torcetrapib ( 120mg/die ) per altre 4 settimane.
Il trattamento con Torcetrapib provocò un aumento delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo HDL del 61%, senza manifestare effetti indesiderati.
Lo studio era di breve durata, un mese. ( The New England Journal of Medicine, 2004 ).

Il passo successivo fu quello di verificare se l’inibizione della proteina CEPT permettesse di prevenire l’infarto miocardico.

Il 2 dicembre 2006, Pfizer aveva organizzato presso un hotel a Times Square, a New York, un incontro con 100 cardiologi di alto livello per la presentazione dei dati riguardanti Torcetrapib.
L’atmosfera, come riporta Forbes, era quella della grandi occasioni.

Al termine dell’incontro, alle 6.30 pomeridiane ( ora di New York ), durante un cocktail, il Chief Medical Officer di Pfizer, Joe Feczko, diede l’annuncio che Pfizer aveva abbandonato lo sviluppo del Torcetrapib a causa di un’aumentata incidenza di mortalità riscontrata nello studio ILLUMINATE: 82 pazienti trattati con Torcetrapib e Atorvastatina erano morti contro 51 morti nel braccio solo Atorvastatina.( Xagena_2006 )




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