PegIntron ( Peginterferone alfa-2b ) è un Interferone alfa-2b ricombinante, coniugato tramite un legame covalente con monometossi polietilen glicole.

Studi condotti sia in vitro che in vivo suggeriscono che l’attività biologica di PegIntron è dovuta alla molecola di Interferone alfa-2b.
Gli Interferoni esercitano le loro attività cellulare legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare. Una volta legatosi alla membrana cellulare, l'Interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l'induzione di alcuni enzimi. Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all'Interferone, inclusa l’inibizione della replicazione virale nelle cellule infettate dal virus, la soppressione della proliferazione cellulare e alcune attività immunomodulanti quali l’aumento dell’attività fagocitaria dei macrofagi e l’aumento della citotossicità specifica dei linfociti per le cellule bersaglio.
Ciascuna o tutte queste attività possono contribuire agli effetti terapeutici dell’Interferone.
L’Interferone alfa-2b ricombinante inibisce anche la replicazione virale in vivo e in vitro. Sebbene l’esatto meccanismo di azione antivirale esercitato dall'Interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante l’alterazione del metabolismo della cellula ospite. Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.

La farmacodinamica di PegIntron è stata valutata in uno studio condotto in volontari sani trattati con dose singola crescente, stimando le variazioni della temperatura orale, le concentrazioni delle proteine effettrici come la neopterina sierica e la 2’5’-oligoadenilato sintetasi (2’5’-OAS) e anche la conta leucocitaria e dei neutrofili.
Nei soggetti trattati con PegIntron è stato riscontrato un lieve incremento dose-correlato della temperatura corporea. Dopo la somministrazione di dosi singole di PegIntron comprese tra 0,25 e 2,0 microg/kg/settimana la concentrazione di neopterina sierica è aumentata in modo correlato alla dose. Alla fine della settimana 4 la conta dei neutrofili e la conta leucocitaria si sono ridotte in modo correlato con la dose di PegIntron.

Sono stati condotti due studi clinici pivotal, uno ( C/I97-010 ) con PegIntron in monoterapia; l’altro ( C/I98-580 ) con PegIntron in associazione a Ribavirina. I pazienti eleggibili per questi studi erano affetti da epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo ( > 30 UI/ml ), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica, assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.
Nello studio riguardante PegIntron in monoterapia ( 0,5, 1,0 o 1,5 microg/kg/settimana ) un totale di 916 pazienti con epatite cronica C mai trattata in precedenza è stato trattato per un anno con un periodo di follow-up di sei mesi. Inoltre, 303 pazienti hanno ricevuto come farmaco di confronto Interferone alfa-2b ( 3 milioni di Unità Internazionali [ MUI ] tre volte a settimana ). Questi studi hanno dimostrato la superiorità di PegIntron rispetto all’Interferone alfa-2b.
Nello studio riguardante PegIntron in associazione, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza ( naïve ) sono stati trattati con uno dei seguenti regimi posologici di combinazione:

• PegIntron ( 1,5 microg/kg/settimana ) + Ribavirina ( 800 mg/die ), ( n = 511 )

• PegIntron (1,5 microg/kg/settimana per un mese seguito da 0,5 microg/kg/settimana per 11 mesi ) + Ribavirina ( 1.000/1.200 mg/die ), ( n = 514 )

• Interferone alfa-2b ( 3 MUI tre volte a settimana ) + Ribavirina ( 1.000/1.200 mg/die ), ( n = 505 ).

Questo studio ha dimostrato che l’associazione di PegIntron ( 1,5 microg/kg/settimana ) e Ribavirina è più efficace della combinazione di Interferone alfa-2b e Ribavirina in modo clinicamente significativo, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1.
La risposta sostenuta è stata valutata in base al grado di risposta sei mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Il tipo di genotipo HCV e la carica virale al basale sono fattori prognostici che influenzano il grado di risposta. Tuttavia, i gradi di risposta in questo studio sono risultati essere dipendenti anche dalla dose di Ribavirina somministrata in combinazione con PegIntron o con Interferone alfa-2b. In quei pazienti che hanno ricevuto > 10,6 mg/kg di Ribavirina ( dose da 800 mg in un tipico paziente di 75 kg ), non tenendo in considerazione il genotipo o la carica virale, i gradi di risposta sono stati significamente più elevati nei pazienti che hanno ricevuto un dosaggio inferiore o uguale a 10,6 mg/kg di Ribavirina, e i gradi di risposta nei pazienti che hanno ricevuto più di 13,2 mg/kg di Ribavirina sono stati ancora più alti.

Nello studio di PegIntron in monoterapia, la qualità della vita è stata generalmente meno influenzata da 0,5 microg/kg di PegIntron rispetto sia alla dose di 1,0 microg/kg di PegIntron somministrato una volta alla settimana che alla dose di Interferone alfa-2b 3 MUI somministrata tre volte alla settimana.

In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto PegIntron, 1,5 microg/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione a Ribavirina 800 mg – 1.400 mg per os per 6 mesi ( in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso superiore a 105 kg hanno ricevuto la dose di 1.400 mg ). Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi ( Knodell 3 / 4 ).
La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata rispetto alla durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 % vs. 14 %, per modificazione della dose 18% vs. 49%, rispettivamente.

In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale ( < 600.000 UI/ml ) hanno ricevuto PegIntron 1,5 microg/kg sottocute, una volta a settimana, in associazione con Ribavirina in base al peso corporeo. La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di trattamento è stata pari al 50%. Il 41% dei soggetti ( 97/235 ) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia. In questo sottogruppo, si è avuta una percentuale del 92 % ( 89/97 ) di risposta virologica sostenuta. L’alta percentuale di risposta sostenuta in questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale ( n=49 ) e confermata prospetticamente ( n=48 ).

I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta ( 11/11 ) e ad un più basso rischio di recidiva ( 0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane ).

La risposta virologica alla 12.a settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 - log o livelli non rilevabili di HCV RNA, si è dimostrata predittiva di una risposta sostenuta.
Il valore predittivo negativo di risposta sostenuta nei pazienti trattati con PegIntron in monoterapia è stato del 98%.

Farmacocinetica

PegIntron è un ben caratterizzato derivato polietilene glicole modificato ( pegilato ) dell'Interferone alfa-2b ed è soprattutto costituito da specie monopegilate. L'emivita plasmatica di PegIntron è prolungata rispetto a quella dell'Interferone alfa-2b non pegilato.

PegIntron tende a depigilarsi a Interferone alfa-2b libero e l'attività biologica degli isomeri pegilati è qualitativamente simile, ma più debole di quella dell'Interferone alfa-2b libero.

Dopo somministrazione sottocutanea, le concentrazioni sieriche massime si verificano 15-44 ore dopo la somministrazione e sono sostenute fino a 48-72 ore.
I valori di Cmax e AUC per PegIntron aumentano in modo correlato alla dose. Il volume apparente di distribuzione medio è di 0,99 l/kg.

A seguito di somministrazione multipla si verifica un accumulo di Interferoni immunoreattivi. Si verifica tuttavia solo un modesto incremento dell'attività biologica misurata tramite prove biologiche.

L’emivita media ( DS ) di eliminazione di PegIntron è di circa 40 ore ( 13,3 ore ), con una clearance apparente di 22,0 ml/h·kg. I meccanismi coinvolti nella clearance degli Interferoni nell’uomo non sono ancora stati completamente chiariti. Tuttavia l’eliminazione renale può influire in misura minore ( circa per il 30% ) sulla clearance apparente di PegIntron.

La clearance renale sembra influire per il 30% sulla clearance totale di PegIntron. In uno studio di dose singola ( 1,0 microg/kg ) condotto nei pazienti con funzionalità renale compromessa, Cmax, AUC ed emivita aumentavano in relazione al grado di compromissione renale.
A seguito di un dosaggio ripetuto di PegIntron (1,0 microg/kg somministrato sottocute ogni settimana per quattro settimane ) la clearance di PegIntron si è ridotta in media del 17% nei pazienti con moderato danno renale ( clearance della creatinina 30-49 ml/minuto ) e in media del 44 % nei pazienti con grave danno renale ( clearance della creatinina 15-29 ml/minuto ) nei confronti dei soggetti con funzionalità renale normale.
Sulla base dei dati ottenuti con la dose singola, la clearance nei pazienti con grave danno renale e non in dialisi è stata simile a quelli nei pazienti in emodialisi. La dose di PegIntron in monoterapia deve essere ridotta nei pazienti con danno renale moderato o grave.
I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con PegIntron in associazione a Ribavirina.
A causa di una marcata variabilità fra soggetti nella farmacocinetica dell’Interferone, si raccomanda che i pazienti con danno renale grave siano strettamente monitorati durante il trattamento con PegIntron.

L’attività farmacocinetica di PegIntron non è stata valutata nei pazienti con grave disfunzione epatica.
La farmacocinetica di una dose singola somministrata per via sottocutanea di 1,0 microg/kg di PegIntron non è modificata dall’età.
I dati suggeriscono che non è necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell’età.

Non sono state condotte valutazioni farmacocinetiche nei pazienti con meno di 18 anni.
PegIntron è indicato per il trattamento di pazienti di almeno 18 anni di età con epatite cronica C.

Prove per la ricerca dei fattori neutralizzanti l'Interferone sono state effettuate su campioni di siero dei pazienti trattati con PegIntron in studi clinici.
I fattori neutralizzanti l'Interferone sono anticorpi che neutralizzano l'attività antivirale dell'Interferone.
L'incidenza clinica dei fattori neutralizzanti è dell'1,1% nei pazienti trattati con PegIntron alla dose di 0,5 microgi/kg.

Fonte: EMEA, 2007

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