Tempesta di citochine dopo somministrazione dell’anticorpo monoclonale anti-CD28 TGN1412


La società tedesca di biotecnologie TeGenero aveva affidato alla società Parexel la conduzione di uno studio clinico di fase I, che avrebbe dovuto valutare l’anticorpo monoclonale TGN1412 prodotto da Boehringer Ingelheim.
La ricerca doveva essere condotta in un’unità separata del Northwick Park and St. Mark’s Hospital di Londra, presa in affitto da Parexel.

Il 13 marzo 2006, 8 giovani di età compresa tra i 19 ed i 34 anni si presentarono per lo studio. I giovani erano volontari sani.

Il TGN1412 è un anticorpo monoclonale superagonista, in grado di attivare le cellule T senza necessità di un ligando.

Alle ore 8, il primo volontario ricevette per via endovenosa il TGN1412.
Ciascuna infusione durò dai 3 ai 6 minuti.
Dopo qualche minuto, il TGN1412 fu iniettato al secondo volontario, e così per altre volte.
TGN1412 fu iniettato in 6 volontari , mentre 2 ricevettero placebo.

Dopo una media di 60 minuti ( 50-90minuti ) dall’infusione, in 5 pazienti sopraggiunse una forte cefalea, associata a mialgia lombare in tutti e 6 i pazienti che avevano ricevuto il farmaco.

La gravità della situazione indusse i medici, dopo molte ore ( 12-16 ) a ricoverare i 6 pazienti nell’Unità di Terapia Intensiva.

L’infusione endovenosa di TGN1412 nei volontari sani aveva prodotto un improvviso e rapido rilascio di citochine proinfiammatorie.

Le Autorità Regolatorie che hanno esaminato il TGN1412 che è stato infuso non hanno evidenziato alcun errore nella sua produzione, formulazione o somministrazione e non hanno trovato alcuna contaminazione con endotossine, sostanze pirogene o microrganismi.

Questo tipo di rilascio di citochine non è stato osservato negli studi preclinici del TGN1412, e non è chiaro se le gravi reazioni avverse associate al rilascio di citochine negli esseri umani siano state causate dal legame al CD28 sulle cellule T o dal legame ed attivazione di altri tipi cellulari.

Tutti e 6 i volontari ai quali è stato somministrato l’anticorpo TGN1412 hanno manifestato segni clinici tipici della sindrome da risposta infiammatoria sistemica ( SIRS ).
Successivamente, si è sviluppato distress respiratorio ed infiltrazione polmonare, con alterazioni a livello renale e coagulazione intravascolare disseminata.

Poiché né la tempesta di citochine né il danno polmonare sono stati osservati negli studi preclinici di TGN1412, i medici del Nortwick Park and St. Mark’s Hospital di Londra hanno ipotizzato che la presenza di alti livelli di citochine proinfiammatorie sia alla base della compromissione polmonare.
A differenza della compromissione polmonare dovuta alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica, il più rapido inizio di danno polmonare nei soggetti trattati con TGN1412 può essere dovuta alla combinazione degli effetti dell’anticorpo e delle citochine sul tessuto polmonare.

La grave linfopenia osservata in questi pazienti era inaspettata.
Una temporanea linfocitosi era stata riscontrata negli studi preclinici di TGN1412 negli animali.
La linfopenia è stata osservata anche dopo tempesta di citochine indotta da altri anticorpi monoclonali ( Rituximab, Alemtuzumab, OKT3 ).
La sepsi può anche indurre linfopenia che è selettiva per le cellule B e le cellule T CD4+ nel corso di diversi giorni.

L’insorgenza di linfocitopenia entro 8 ore dall’infusione di TGN1412 ed il coinvolgimento di tutte le cellule monoclonali ( cellule T CD4+ e CD8+ e monociti ) può essere indicativo che la deplezione cellulare nei volontari era una risposta al farmaco che agisce da agonista a livello delle cellule T, piuttosto che alla sola tempesta di citochine.

La progressione clinica dopo l’infusione di TGN1412 è stata suddivisa in 4 fasi:

a) la fase 1 è iniziata entro 1 ora dall’infusione ed è continuata nei giorni 1 e 2 ( e 3 per i pazienti 5 e 6 ) ed è consistita della tempesta di citochine, caratterizzata da rapida induzione delle citochine di tipo 1 e di tipo 2 ( a vari gradi ) e grave linfocitopenia e monocitopenia;

b) la fase reattiva, fase 2, si è presentata dal giorno 1 al giorno 3 ( e dal giorno 1 al giorno 8 per i pazienti 5 e 6 ) ed è consistita in insufficienza renale, coagulazione intravascolare disseminata, infiltrati polmonari ed insufficienza respiratoria;

c) la fase di recupero, fase 3, è avvenuta tra il 3° e il 15° giorno ( o tra il 15° e il 20° per i pazienti 5 e 6 ), ed era caratterizzata da recupero della funzione renale e polmonare;

d) l’ultima fase, fase 4, è stata una fase di steady-state che è iniziata 15 giorni dopo l’infusione ( 20° giorno per i pazienti 5 e 6 ) ed è consistita nella normalizzazione dei parametri clinici.

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2006

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