Gli agonisti GLP-1 sono farmaci che mimano l’azione di un ormone naturale, GLP-1 ( glucagon-like peptide-1 ). Questi farmaci avevano come indicazione primaria il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di glicemia. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato. Permettono in tal modo di tenere sotto controllo la glicemia.

L’impiego degli agonisti GLP-1 anche per la perdita di peso nasce dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno anche la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendo la cessazione del mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli maggiormente responsabili dell'aumento di peso.
Questo ha indotto a prescrivere gli agonisti GLP-1 come rimedio contro l’obesità in modalità off label, cioè per trattare problemi di salute diversi da quelli per cui era stato sviluppato in origine il principio attivo.

Per questo motivo la società farmaceutica Novo Nordisk ha fatto domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco denominato Wegovy e che è sostanzialmente l’Ozempic, ma con un dosaggio più alto e realizzato appositamente come rimedio contro l’obesità. Il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti nel 2021 e all’inizio del 2022 nell’Unione Europea.

Gli agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 ( agonisti GLP-1R ) possono essere utili in persone in sovrappeso o obese per perdere tra il 15% e il 20% del peso corporeo, e ridurre il rischio di problemi cardiaci.
Il più popolare di questi agonisti è la Semaglutide, principio attivo di Ozempic, ma sono stati prodotti altri farmaci con proprietà simili ( Dulaglutide, Lixisenatide, Liraglutide, Exenatide, e Tirzepatide ). Gli agonisti GLP-1R sono disponibili in formulazione iniettabile per via sottocutanea ad intervalli settimanali, ad eccezione di Semaglutide, per il quale esiste anche la possibilità della somministrazione per via orale.

Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete mellito di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento. Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.

Fin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto miocardico acuto o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che Semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori [ MACE ] ( infarto, ictus, fatali e non-fatali ) rispetto a chi ha ricevuto placebo. I risultati di questo studio hanno mostrato che è necessario trattare 67 pazienti con Semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi ( infarto o ictus ). In altri studi in pazienti obesi o con diabete mellito di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare.

Lo studio FLOW, su più di 3,500 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con Semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale ( e la necessità di dialisi o trapianto ), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo.

Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la mancanza di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati gravi eventi avversi, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio ( non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2 ) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.

Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con Semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine, vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi. ( Xagena_2024 )

Fonte: Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, 2024

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